生物数学中的基因表达随机热力学非平衡记忆擦除模型参数估计 我们先从模型的核心物理思想开始。在非平衡热力学中，一个系统（如一个基因）要维持一个特定的状态（如高表达），需要持续消耗能量（如ATP）来抵抗自然的热力学涨落，这就像逆水行舟。这种“逆流而上”的状态就承载了“记忆”。而“记忆擦除”则是指系统在外部信号或内部决策下，主动消耗额外的能量，从一个记忆状态（高表达）快速、可靠地切换到另一个状态（如低表达），并在此过程中将之前状态的信息“擦除”。这个擦除过程伴随着熵的产生和能量的耗散。 接下来，我们构建这个过程的数学框架。模型通常用连续时间马尔可夫过程来描述基因在两个或多个表达状态（如“开”和“关”）之间的随机跳变。每个状态有其自由能。状态之间的跳变速率常数（k_ ij）由热力学关系（如局部细致平衡条件）约束，并受到外部控制参数（如转录因子浓度，它代表了“擦除信号”）的调控。模型的动力学由主方程描述，它给出了系统处于各个状态的概率随时间演化的微分方程。当控制参数随时间变化时，系统被驱动出平衡态，其熵产生率（能量耗散率）可以精确计算。 现在，我们引入“记忆擦除”的量化指标。最核心的指标是“非平衡熵产生”（σ）。在擦除过程中，系统对外界做的功（W）与系统自由能变化（ΔF）之差，即耗散功（W_ diss = W - ΔF），与熵产生直接相关。根据涨落定理，这个耗散功的平均值 <W_ diss> 严格大于零，这正是擦除过程不可逆性和能量成本的体现。模型的关键参数就是那些决定跳变速率如何受控制参数影响的能量壁垒高度、耦合系数等。 然后，我们面对核心问题：如何从实验数据中估计这些关键参数？数据通常来自活细胞成像技术，得到的是基因表达水平（如荧光强度）随时间变化的时间序列。由于过程的随机性，单个细胞的数据是一条充满噪声的轨迹。参数估计的目标是找到一组模型参数，使得模型产生类似轨迹的可能性最大。这通常通过“最大似然估计”来实现。 为了进行最大似然估计，我们需要计算在给定模型参数下，观测到整条数据轨迹的条件概率，即似然函数。对于连续时间的马尔可夫过程，这个计算可以分解。首先，我们需要从嘈杂的荧光数据中推断出隐藏的、真实的基因状态（开或关）的跳变序列。这通常使用隐马尔可夫模型的前向-后向算法等滤波和平滑技术来实现。然后，基于推断出的状态序列（状态驻留时间和跳变事件），似然函数可以有相对简洁的解析形式，它与观察到的各状态驻留时间以及状态间跳变的次数密切相关。 最后，我们通过数值优化算法（如梯度下降法、期望最大化算法或马尔可夫链蒙特卡洛方法）来最大化这个似然函数，从而找到最优的参数估计值。这个过程不仅给出参数的最佳猜测（点估计），还能通过计算费舍尔信息矩阵来评估估计的不确定性（置信区间）。成功的参数估计可以量化擦除一个基因表达记忆所需的最小能量成本，并验证热力学不确定性关系等基本物理定律在生命系统中的应用。