生物数学中的基因表达时序建模 基因表达时序建模是生物数学中研究基因表达水平随时间动态变化规律的重要分支。我将从基本概念开始，循序渐进地讲解这一领域的核心内容。 第一步：基因表达时序数据的基本特征 基因表达时序数据是通过微阵列或RNA测序等技术，在多个连续时间点测量得到的基因表达量数据。这类数据具有三个关键特征：1) 时间序列特性 - 数据点之间存在时间顺序依赖关系；2) 高维度性 - 通常同时测量数千个基因的表达水平；3) 噪声显著 - 受到技术误差和生物随机性的影响。典型的实验设计包括细胞周期、发育过程或药物处理等时间序列实验。 第二步：常用数学建模方法分类 根据研究目的的不同，主要建立三类模型： 参数化模型：假设表达动态遵循特定函数形式，如正弦函数（用于周期表达）、指数函数（用于诱导/抑制过程） 非参数模型：不预设函数形式，如高斯过程回归、样条平滑 状态空间模型：将观测到的表达水平视为潜在生物状态的函数，适用于分离技术噪声与真实生物变异 第三步：周期表达分析的傅里叶变换方法 对于细胞周期等周期性表达模式，最常用的是傅里叶分析。其核心思想是将表达时序分解为不同频率的正弦波组合，通过计算功率谱密度识别显著周期。具体步骤包括：1) 去趋势处理消除长期趋势；2) 快速傅里叶变换将时域信号转换到频域；3) 统计检验确定显著周期成分（如Fisher检验）。该方法能有效识别周期调控基因。 第四步：基于微分方程的动力学建模 当关注基因调控的动力学机制时，常使用微分方程模型。最简单的形式是：dx/dt = α - βx，其中x为mRNA浓度，α是转录速率，β是降解速率。更复杂的模型包括：1) 自调控模型：dx/dt = α/(1+kx^n) - βx；2) 双基因互调控模型：描述激活或抑制关系。参数估计通常采用最小二乘法或最大似然法，结合实验数据拟合。 第五步：多基因协同表达的网络推断 现代研究重点是从时序数据推断基因调控网络。常用方法包括： 动态贝叶斯网络：将时间点间的条件依赖关系建模为有向图 格兰杰因果分析：基于时间序列预测能力推断因果关系 互信息与转移熵：信息论方法检测非线性依赖关系 这些方法能揭示转录因子与靶基因之间的调控时序关系。 第六步：单细胞时序建模的新挑战 单细胞RNA测序时序数据引入了新的数学挑战：1) 细胞异质性需要混合模型处理；2) 数据稀疏性要求专门的正则化方法；3) 细胞分裂异步需要伪时间对齐算法。现代方法包括Waddington-OT（最优传输理论）和PAGA（图自动编码器），这些方法能重构细胞分化的连续轨迹。 基因表达时序建模的发展正从描述性分析向预测性模拟转变，结合机器学习与动力学理论，为理解生物过程的时间调控机制提供越来越精确的数学框架。