生物数学中的基因表达分布建模

基因表达分布建模是生物数学中研究细胞群体内基因表达水平变异性的定量方法。我将从基本概念开始，逐步深入讲解这一主题。

1. 基因表达变异性基础
   在细胞群体中，即使基因型相同的细胞，其基因表达水平也存在显著差异。这种变异性来源于转录和翻译过程中的随机事件，如转录因子结合、mRNA降解等。基因表达分布建模旨在用概率分布描述这种变异性，而非仅用平均值表示。

2. 泊松分布模型
   最简单的模型假设mRNA分子生成是泊松过程。若每个细胞在固定时间内平均产生λ个mRNA分子，则mRNA数量的分布为泊松分布P(X=k)=e^{-λ}λ^k/k!。该模型适用于基础情况，但实际数据常显示过度分散（方差大于均值），需更复杂模型。

3. 负二项分布模型
   为处理过度分散，负二项分布被广泛使用。它假设平均表达水平λ本身服从伽马分布，反映细胞间异质性。其概率质量函数为P(X=k)=Γ(k+r)/(Γ(r)k!)·(r/(r+μ))^r·(μ/(r+μ))^k，其中μ为均值，r为离散参数（r越小，离散度越大）。

4. 转录爆发模型
   实验显示基因表达常以"爆发"形式发生。二态模型假设基因在"开"和"关"状态间随机切换，转录仅在"开"态发生。该过程可用生灭过程描述，稳态mRNA分布为泊松分布与指数分布的混合，能解释实际观察的双峰分布。

5. 主方程建模框架
   基因表达动态可用化学主方程描述。例如，对简单转录-降解过程，主方程为dP(n,t)/dt=αP(n-1,t)+δ(n+1)P(n+1,t)-(α+δn)P(n,t)，其中P(n,t)为mRNA数为n的概率，α为转录率，δ为降解率。求解可得瞬态和稳态分布。

6. 模型参数推断方法
   从单细胞数据（如RNA-seq）推断模型参数常用最大似然估计。例如，对负二项分布，通过数值优化似然函数估计μ和r。贝叶斯方法也可用于结合先验信息，特别适用于数据稀疏时。

7. 多基因扩展与相关性建模
   实际中需考虑多基因协同表达。多元分布模型（如高斯copula模型）可捕获基因间相关性。随机微分方程框架能描述表达轨迹的时空动态，适用于时间序列单细胞数据。

8. 应用与前沿发展
   该建模用于识别细胞亚群、解析转录调控机制、预测药物反应异质性等。最新进展包括结合深度学习（如变分自编码器）从高维数据推断分布参数，以及空间转录组学中的空间表达分布建模。