生物数学中的基因调控网络流形嵌入与降维分析
字数 3156 2025-12-17 08:55:31

生物数学中的基因调控网络流形嵌入与降维分析

我们先从基础背景开始。在细胞中，成千上万个基因并非独立工作，而是通过复杂的调控关系形成一个网络，即基因调控网络（GRN）。理解其结构是理解细胞功能、发育和疾病的核心。然而，通过高通量实验（如单细胞RNA测序）得到的数据通常具有数万个基因维度，即每个细胞样本对应一个超高维空间中的数据点。为了在这种“维度灾难”中可视化、聚类和分析数据，并推断潜在的调控结构，我们需要有效的降维方法。传统方法（如主成分分析-PCA）是线性的，但基因间的调控关系通常是非线性的。因此，能捕捉非线性结构的流形学习（Manifold Learning）与嵌入（Embedding）方法变得至关重要。

第一步：从高维数据到低维流形假设

  1. 核心问题：实验测量了p个基因在n个细胞中的表达水平。p极大（>10^4），n相对较小（10^3-10^5）。每个细胞是p维空间中的一个点。我们相信，驱动细胞状态变化的根本生物学过程（如细胞周期、分化轨迹、对刺激的响应）所对应的内在自由度d远小于p。例如，决定一个干细胞分化为神经元的调控“程序”，可能只由几十个关键转录因子和信号通路主导。
  2. 流形概念：数学上，一个d维流形是局部类似于d维欧几里得空间的拓扑空间。在此处的生物语境中，我们假设所有观测到的高维数据点（细胞）实际上都位于（或近似位于）一个嵌入在p维高维空间中的、复杂的、可能弯曲的d维低维流形上。这个流形称为“细胞状态流形”或“转录本流形”，它编码了所有可能的、生物学上可达的细胞状态及其相互关系。

第二步：流形学习与降维的核心任务
我们的目标是从高维观测数据 \(X \in \mathbb{R}^{n \times p}\) 中，无监督地学习到这个低维流形的几何与拓扑结构，并找到一种映射 \(f: \mathbb{R}^{p} \rightarrow \mathbb{R}^{d}\)，使得高维点 \(x_i\) 被映射到低维嵌入 \(y_i = f(x_i) \in \mathbb{R}^{d}\)，同时尽可能地保持数据点之间的某种几何关系。这个映射f通常通过优化一个目标函数来学习。不同的算法保持的关系不同，这引出了第三步。

第三步：关键算法及其生物学解读
以下是几种核心方法，它们都试图揭示基因表达空间中的非线性结构，但侧重点不同：

  1. t-分布随机近邻嵌入 (t-SNE)：
  • 原理：t-SNE的核心是保持局部结构。它首先在高维空间为每一对数据点 \(x_i, x_j\) 计算一个条件概率 \(p_{j|i}\)，表示“在给定数据点 \(x_i\) 的情况下，\(x_j\) 是其近邻的可能性”。然后，在低维嵌入空间（如2维），为对应的点 \(y_i, y_j\) 定义一个类似的概率 \(q_{ij}\)（使用t分布计算，使得低维空间能容纳更宽的间距）。最后，通过最小化高维分布P和低维分布Q之间的Kullback-Leibler散度来优化Y。
    • 生物数学意义：t-SNE擅长将高维空间中“局部相似”的细胞（如处于同一分化阶段的细胞）在低维图中紧密地聚集在一起，形成清晰的“簇”。这非常有助于细胞类型识别和亚群发现。但它不保持全局结构（簇间距离无意义），且结果对“困惑度”参数敏感。

  1. 均匀流形逼近与投影 (UMAP)：

    • 原理：UMAP基于严格的拓扑理论（特别是黎曼几何和单纯复形）。它首先在高维数据上构建一个模糊拓扑表示，通过自适应地确定每个点的邻域大小。然后，在低维空间寻找一个具有最相似拓扑结构的表示。其优化目标基于交叉熵。
    • 生物数学意义：UMAP不仅试图保持局部邻接关系（像t-SNE），也更好地保持了全局结构（例如，不同分化路径之间的相对位置关系更可靠）。它计算效率更高，能处理更大数据集，并且得到的嵌入中，簇间的距离可能包含更多生物学信息（如谱系关系）。这使得它成为绘制细胞分化轨迹图的有力工具。

  2. 扩散映射 (Diffusion Maps)：

    • 原理：该方法将数据点视为一个马尔可夫随机过程的节点。先计算点对之间的相似性（如高斯核），构造一个扩散概率矩阵。这个矩阵的特征向量提供了数据“扩散几何”的坐标。将数据映射到由前几个（非平凡）特征向量张成的空间，即为扩散映射。
    • 生物数学意义：扩散映射的坐标轴对应数据中主要的“扩散模式”或“变化方向”。在生物学上，这通常对应潜在的、连续的生物学过程，如伪时间（分化进程）、细胞周期进程、或对刺激的连续响应。它能揭示流形的内在参数化，特别适合分析连续变化的动态过程。

  3. 自编码器 (Autoencoder, AE) 及其变体：

    • 原理：这是一种深度神经网络方法。它包含一个“编码器”网络将高维输入x压缩到低维“潜空间”表示z，以及一个“解码器”网络试图从z重构出x。训练目标是使重构误差最小化。训练完成后，编码器的输出就是低维嵌入z。
    • 生物数学意义：AE是高度灵活的非线性降维工具。其变体如变分自编码器 (VAE) 更进一步，它学习一个潜变量的概率分布，能生成新的、合理的基因表达谱，用于模拟和探索细胞状态空间。AE特别擅长在去除噪声（如技术噪声）的同时，捕捉复杂的、分层的调控关系。

第四步：流形嵌入如何服务于基因调控网络（GRN）推断
得到低维嵌入 \(Y\) 并不是终点，而是新分析的起点，用于反过来理解高维的GRN：

  1. 轨迹推断：在UMAP或扩散映射的二维/三维嵌入图上，细胞可能呈现连续的路径（如从干细胞到成熟细胞的分支轨迹）。我们可以沿着这些路径对细胞进行排序（伪时间分析）。然后，可以分析基因表达沿此伪时间的动态变化，从而推断哪些基因驱动了该过程，并构建时序性的调控关系。

  2. 空间共表达模块识别：在低维流形上，位置相近的细胞具有相似的表达谱。我们可以识别在流形特定区域（如某个分支尖端）协同高表达或低表达的基因集。这些基因集可能就是受共同调控子控制的功能模块，为GRN的模块化结构提供线索。

  3. 从低维动力系统反推高维动力系统：如果我们假设细胞在流形上的运动受一个潜在的、低维的动力系统支配（例如， \(\frac{dy}{dt} = F(y)\)， \(y\) 是低维嵌入），那么我们可以从数据中推断这个向量场 \(F\)（如使用RNA速度或基于最优传输的方法）。这个推断出的低维动力系统可以预测细胞状态演化的方向和命运，其“吸引子”对应稳定的细胞类型，“排斥子”对应过渡状态。这实质上是GRN整体动力学在低维空间的可视化与建模。

第五步：挑战与前沿

  1. 解释性：低维嵌入的坐标轴（如UMAP1, UMAP2）通常没有直接的生物学含义，它们是复杂组合的抽象。将其与已知的标记基因或通路活性关联是关键。
  2. 批次效应：技术批次效应会扭曲流形结构，需要专门的校正方法（如Harmony, BBKNN）在降维前/中/后进行整合。
  3. 时空整合：最新的挑战是将来自不同时间点、空间位置的单细胞数据嵌入到一个统一且一致的流形中，以重建完整的时空动态。
  4. 与因果推断结合：正在发展的方向是将流形学习与因果发现方法结合，利用低维轨迹揭示基因间的潜在因果调控方向，而不仅仅是相关性。

总结来说，基因调控网络流形嵌入与降维分析是通过非线性降维技术，从超高维基因表达数据中提取出代表核心生物学变异的低维结构，并将此结构作为路线图，来可视化细胞状态、推断分化轨迹、识别基因模块，并最终辅助我们理解驱动这些模式的、隐藏在背后的基因调控网络动力学架构。

生物数学中的基因调控网络流形嵌入与降维分析 我们先从基础背景开始。在细胞中，成千上万个基因并非独立工作，而是通过复杂的调控关系形成一个网络，即基因调控网络（GRN）。理解其结构是理解细胞功能、发育和疾病的核心。然而，通过高通量实验（如单细胞RNA测序）得到的数据通常具有数万个基因维度，即每个细胞样本对应一个超高维空间中的数据点。为了在这种“维度灾难”中可视化、聚类和分析数据，并推断潜在的调控结构，我们需要有效的降维方法。传统方法（如主成分分析-PCA）是线性的，但基因间的调控关系通常是非线性的。因此，能捕捉非线性结构的 流形学习 （Manifold Learning）与 嵌入 （Embedding）方法变得至关重要。 第一步：从高维数据到低维流形假设 核心问题 ：实验测量了p个基因在n个细胞中的表达水平。p极大（>10^4），n相对较小（10^3-10^5）。每个细胞是p维空间中的一个点。我们相信，驱动细胞状态变化的根本生物学过程（如细胞周期、分化轨迹、对刺激的响应）所对应的内在自由度d远小于p。例如，决定一个干细胞分化为神经元的调控“程序”，可能只由几十个关键转录因子和信号通路主导。 流形概念 ：数学上，一个d维流形是局部类似于d维欧几里得空间的拓扑空间。在此处的生物语境中，我们假设所有观测到的高维数据点（细胞）实际上都位于（或近似位于）一个嵌入在p维高维空间中的、复杂的、可能弯曲的d维低维流形上。这个流形称为“细胞状态流形”或“转录本流形”，它编码了所有可能的、生物学上可达的细胞状态及其相互关系。 第二步：流形学习与降维的核心任务 我们的目标是从高维观测数据 \( X \in \mathbb{R}^{n \times p} \) 中， 无监督地 学习到这个低维流形的几何与拓扑结构，并找到一种映射 \( f: \mathbb{R}^{p} \rightarrow \mathbb{R}^{d} \)，使得高维点 \( x_ i \) 被映射到低维嵌入 \( y_ i = f(x_ i) \in \mathbb{R}^{d} \)，同时尽可能地 保持数据点之间的某种几何关系 。这个映射f通常通过优化一个目标函数来学习。不同的算法保持的关系不同，这引出了第三步。 第三步：关键算法及其生物学解读 以下是几种核心方法，它们都试图揭示基因表达空间中的非线性结构，但侧重点不同： t-分布随机近邻嵌入 (t-SNE) ： 原理 ：t-SNE的核心是 保持局部结构 。它首先在高维空间为每一对数据点 \( x_ i, x_ j \) 计算一个条件概率 \( p_ {j|i} \)，表示“在给定数据点 \( x_ i \) 的情况下，\( x_ j \) 是其近邻的可能性”。然后，在低维嵌入空间（如2维），为对应的点 \( y_ i, y_ j \) 定义一个类似的概率 \( q_ {ij} \)（使用t分布计算，使得低维空间能容纳更宽的间距）。最后，通过最小化高维分布P和低维分布Q之间的 Kullback-Leibler散度 来优化Y。 生物数学意义 ：t-SNE擅长将高维空间中“局部相似”的细胞（如处于同一分化阶段的细胞）在低维图中紧密地聚集在一起，形成清晰的“簇”。这非常有助于 细胞类型识别 和 亚群发现 。但它不保持全局结构（簇间距离无意义），且结果对“困惑度”参数敏感。 均匀流形逼近与投影 (UMAP) ： 原理 ：UMAP基于严格的拓扑理论（特别是黎曼几何和单纯复形）。它首先在高维数据上构建一个 模糊拓扑表示 ，通过自适应地确定每个点的邻域大小。然后，在低维空间寻找一个具有最相似拓扑结构的表示。其优化目标基于交叉熵。 生物数学意义 ：UMAP不仅试图保持局部邻接关系（像t-SNE），也 更好地保持了全局结构 （例如，不同分化路径之间的相对位置关系更可靠）。它计算效率更高，能处理更大数据集，并且得到的嵌入中，簇间的距离可能包含更多生物学信息（如谱系关系）。这使得它成为绘制 细胞分化轨迹图 的有力工具。 扩散映射 (Diffusion Maps) ： 原理 ：该方法将数据点视为一个马尔可夫随机过程的节点。先计算点对之间的相似性（如高斯核），构造一个扩散概率矩阵。这个矩阵的特征向量提供了数据“扩散几何”的坐标。将数据映射到由前几个（非平凡）特征向量张成的空间，即为扩散映射。 生物数学意义 ：扩散映射的坐标轴对应数据中主要的“扩散模式”或“变化方向”。在生物学上，这通常对应 潜在的、连续的生物学过程 ，如伪时间（分化进程）、细胞周期进程、或对刺激的连续响应。它能揭示流形的 内在参数化 ，特别适合分析连续变化的动态过程。 自编码器 (Autoencoder, AE) 及其变体 ： 原理 ：这是一种深度神经网络方法。它包含一个“编码器”网络将高维输入x压缩到低维“潜空间”表示z，以及一个“解码器”网络试图从z重构出x。训练目标是使重构误差最小化。训练完成后，编码器的输出就是低维嵌入z。 生物数学意义 ：AE是高度灵活的 非线性降维 工具。其变体如 变分自编码器 (VAE) 更进一步，它学习一个潜变量的概率分布，能生成新的、合理的基因表达谱，用于模拟和探索细胞状态空间。AE特别擅长在 去除噪声 （如技术噪声）的同时，捕捉复杂的、分层的调控关系。 第四步：流形嵌入如何服务于基因调控网络（GRN）推断 得到低维嵌入 \( Y \) 并不是终点，而是新分析的起点，用于反过来理解高维的GRN： 轨迹推断 ：在UMAP或扩散映射的二维/三维嵌入图上，细胞可能呈现连续的路径（如从干细胞到成熟细胞的分支轨迹）。我们可以沿着这些路径 对细胞进行排序 （伪时间分析）。然后，可以分析基因表达沿此伪时间的动态变化，从而推断哪些基因驱动了该过程，并 构建时序性的调控关系 。 空间共表达模块识别 ：在低维流形上，位置相近的细胞具有相似的表达谱。我们可以识别在流形特定区域（如某个分支尖端） 协同高表达或低表达的基因集 。这些基因集可能就是受共同调控子控制的功能模块，为GRN的模块化结构提供线索。 从低维动力系统反推高维动力系统 ：如果我们假设细胞在流形上的运动受一个潜在的、低维的动力系统支配（例如， \( \frac{dy}{dt} = F(y) \)， \( y \) 是低维嵌入），那么我们可以从数据中推断这个向量场 \( F \)（如使用RNA速度或基于最优传输的方法）。这个 推断出的低维动力系统 可以预测细胞状态演化的方向和命运，其“吸引子”对应稳定的细胞类型，“排斥子”对应过渡状态。这实质上是 GRN整体动力学在低维空间的可视化与建模 。 第五步：挑战与前沿 解释性 ：低维嵌入的坐标轴（如UMAP1, UMAP2）通常没有直接的生物学含义，它们是复杂组合的抽象。将其与已知的标记基因或通路活性关联是关键。 批次效应 ：技术批次效应会扭曲流形结构，需要专门的校正方法（如Harmony, BBKNN）在降维前/中/后进行整合。 时空整合 ：最新的挑战是将来自不同时间点、空间位置的单细胞数据嵌入到一个 统一且一致的流形 中，以重建完整的时空动态。 与因果推断结合 ：正在发展的方向是将流形学习与 因果发现 方法结合，利用低维轨迹揭示基因间的潜在因果调控方向，而不仅仅是相关性。 总结来说， 基因调控网络流形嵌入与降维分析 是通过非线性降维技术，从超高维基因表达数据中提取出代表核心生物学变异的低维结构，并将此结构作为路线图，来可视化细胞状态、推断分化轨迹、识别基因模块，并最终辅助我们理解驱动这些模式的、隐藏在背后的基因调控网络动力学架构。